布比卡因脂质体可注射悬浮液 (Nocita) 在狗和猫中的应用

Nocita（布比卡因脂质体可注射混悬剂）是一种长效止痛药，可缓解术后疼痛。

对手术患者进行有效、适当的围手术期和出院后镇痛是最重要的，不仅从伦理的角度来看，而且对于避免与疼痛相关的负面后果（例如，功能恢复延迟、术后并发症增加、慢性术后疼痛）也是如此。伤口愈合的炎症阶段通常持续约 72 小时，建议将其作为手术后应提供镇痛药的最短时间。当动物住院时，通常可以通过使用可注射阿片类药物、非甾体类抗炎药 (NSAID) 和局部麻醉剂的多模式方法很好地控制术后疼痛。然而，大多数兽医手术患者在手术后 24 小时内即可从兽医院出院，而在家庭环境中提供有效术后镇痛的工具非常有限。

局部麻醉剂布比卡因的缓释制剂（Exparel；Pacira Pharmaceuticals）于 2011 年上市，其对应物（Nocita；Elanco）最近被批准用于狗和猫。单次注射这种布比卡因制剂可提供长达 72 小时的镇痛作用。因此，这种药物在解决家庭环境中有效术后镇痛未满足的需求方面可能具有重要的用途。

局麻药概述

局麻药阻断神经元上的细胞膜钠通道，从而防止膜去极化、神经兴奋和伤害性信号的传播。使用局部麻醉剂是提供镇痛的最有效手段之一。事实上，唯一可以完全阻断围手术期疼痛的镇痛药是局部麻醉药，它通过各种途径使用，例如伤口/组织浸润、区域神经阻滞、椎管内注射（鞘内、硬膜外）和导管注射（浸泡器、神经周围） ). 局部麻醉药已被证明可提供增强的多模式镇痛作用，而且不良反应的风险很小。因此，如最近的兽医疼痛管理指南所述，建议常规使用局部麻醉剂。

然而，目前可用的局部麻醉剂的单次注射具有相对较短的作用持续时间，限制了它们足以覆盖术后时间段的能力。布比卡因是作用时间最长的局麻药之一，但其作用时间一般认为为6～8小时。¹⁰放置导管和通过导管间歇性施用局部麻醉剂已被描述为延长局部麻醉剂镇痛持续时间的技术。⁶虽然据报道这种技术非常有效，但导管的家庭管理问题是可以理解的。布比卡因缓释制剂的可用性是临床医学的一项重要最新进展。

布比卡因脂质体注射混悬液

适应症和注射技术

布比卡因脂质体可注射悬浮液 (BLIS) 包含多泡脂质体。每个囊泡都由包裹水核和布比卡因的磷脂双层组成（图 1）。注射后，这些囊泡分解，在较长时间内逐渐释放布比卡因，提供长达 72 小时的镇痛作用。虽然尚未报告动物数据，但 BLIS 对人类的作用被认为在 2 至 5 分钟内开始。

用于灌注 BLIS 的技术不同于用于传统布比卡因制剂的技术。BLIS 可以注射到组织层或神经周围以提供镇痛，但它可能对需要局部麻醉剂迁移的阻滞（例如，睾丸阻滞）无效。这是因为脂质体太大（10 至 30 µm）而无法在整个组织中移动。一旦从囊泡中释放出来，布比卡因就会像其他布比卡因溶液一样穿过组织。然而，由于它最初被锁定在脂质体的囊泡中并缓慢释放，因此建议将 BLIS 滴注到靠近需要效果的地方。

BLIS 产品 Nocita 已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 兽医中心批准用于猫狗。在狗身上，BLIS 被批准用于在颅交叉韧带 (CCL) 手术切口闭合时单剂量 (5.3 mg/kg) 渗入手术部位。“移动针技术”用于将 BLIS 注射到手术区内的所有组织层中（图 2）。在这种技术中，将针头插入组织平面约 0.5 至 1 厘米，然后在缓慢抽出针头的同时注射 BLIS。注射时应使用 25 号或更大的针头，因为较小的直径会破坏脂质体。

如果需要更大体积的药物，根据包装说明书，BLIS 可以用等量的无菌 0.9% 生理盐水或乳酸林格溶液稀释，以确保充分覆盖要渗透的区域。

在猫中，BLIS 被批准用作甲切除术前的周围神经阻滞（每只前肢 5.3 mg/kg，总剂量为 10.6 mg/kg/猫）。BLIS 必须放置在目标神经附近；否则，局麻药在组织层的有限扩散可能会降低阻滞的效率。尽管 BLIS 的标签上使用目前受到限制，但它通常在狗和猫的标签外使用，用于其他手术和神经阻滞中的组织浸润。

BLIS 功效

小狗

两项已发表的临床试验评估了 BLIS 在犬中的疗效。在安慰剂对照、随机、多中心试点研究中，46 只狗被随机分配到 CCL 手术后伤口闭合前接受 BLIS 或生理盐水的手术部位组织浸润。使用主观疼痛评分来评估术后多个时间点的疼痛。这项研究表明，BLIS 提供的疼痛缓解效果在 72 小时内明显优于生理盐水。

最近发表的一篇论文比较了 BLIS 和 0.5% 布比卡因在控制接受胫骨平台整平截骨术的犬术后疼痛方面的疗效。¹⁵这些狗在多个时间点使用主观疼痛量表和压力痛觉测量法进行评估，并在必要时给予救援镇痛（阿片类药物）。本研究发现，接受 BLIS 治疗的狗与接受 0.5% 布比卡因治疗的狗相比，需要补救镇痛的可能性明显降低，接受的阿片类药物剂量明显减少，证明 BLIS 在术后镇痛方面优于 0.5% 布比卡因。

猫

关于 BLIS 在猫中的使用和功效的已发表试验很少。在一项非劣效性研究中，猫接受了使用 BLIS 或盐酸布比卡因 (HCl) 的切口阻滞，然后在卵巢子宫切除术后每天注射 NSAID。疼痛在术后多个时间点进行评估，并在术后 42 小时内进行组间比较。作者得出结论，BLIS 切口阻滞与 0.5% 布比卡因一样有效，但所有时间的中位疼痛评分为 0，平均疼痛评分非常低（<0.5，在 0 到 20 的量表上）并且组间差异非常大小，倾向于支持 BLIS。低疼痛评分表明患者所经历的疼痛不足以测试 2 种治疗方法，或者疼痛评估存在问题。

包装说明书中提供了有关 BLIS 对猫功效的其他描述性信息。在随机、安慰剂对照、多中心研究中，使用 4 点神经周围阻滞来评估 BLIS 对接受甲切除术的猫的镇痛效果。在手术后的多个时间点评估疼痛，​​并根据评分将猫分类为治疗成功/失败。结果表明，BLIS 治疗组的治疗成功百分比明显高于安慰剂治疗组。

BLIS 存储

BLIS 不含防腐剂，根据标签，小瓶中的内容物应在第一次从小瓶中取出后 4 小时内使用。然而，最近的一项研究评估了细菌和真菌在 5 天的时间内每天重复从一次性小瓶中取出 BLIS 的情况。结果表明，当使用无菌技术时，BLIS 在冷藏和室温条件下都保持无菌状态 5 天。此外，在 4 天内，这两种情况均未导致游离的、未包封的布比卡因浓度发生显着变化。因此，只要使用无菌技术，单次使用的 BLIS 小瓶似乎可以作为多剂量小瓶使用长达 4 天。

BLIS 禁忌症

BLIS 不应通过血管内给药。因此，应该使用抽吸来确认在 BLIS 注射之前没有血管内针头定位，并在针头重新定位时重复。如果发生意外的血管内给药，应监测受试者的不良心血管（心律失常、低血压、高血压）和神经系统（震颤、共济失调、癫痫发作）反应。

目前，不推荐关节内注射 BLIS，因为盐酸布比卡因对软骨细胞有毒性。然而，最近对其他物种的研究表明，单次注射 BLIS 似乎对软骨细胞的毒性很小，这可能是由于随着时间的推移释放速度较慢，导致布比卡因的总体暴露较低。此外，BLIS 尚未评估用于 5 个月以下的犬或怀孕、哺乳或打算繁殖的犬。BLIS 的标签外给药作为剖宫产后哺乳期母犬的切口阻滞已在作者的机构中使用。

BLIS 副作用和注意事项

作为人类使用的 BLIS 开发的一部分，BLIS 的安全性已在狗身上进行了广泛的研究。这些研究集中在组织浸润和神经周围注射后药物（高达 30 mg/kg）的局部和全身安全性和耐受性。虽然在注射部位观察到轻微的炎症反应，但没有发现与 BLIS 相关的具有临床意义的副作用。值得注意的是，在所有这些研究中，注射 BLIS 后的血浆浓度比同等剂量的盐酸布比卡因溶液后观察到的血浆浓度低约 3 至 6 倍，平均（± 标准差）最大血浆浓度（C _max) 在 9 mg/kg 剂量后约为 500 (±500) ng/mL。就上下文而言，已报告癫痫发作发生在布比卡因 C _max为 18,000 ng/mL 时。

在另一项研究中，BLIS 通过各种途径（血管内、鞘内、硬膜外）注射到狗身上，以评估局部和全身的安全性和耐受性。结果表明，与通过任何这些途径的盐酸布比卡因相比，BLIS 具有良好的安全性。但是，不推荐这些路线。事实上，从这项工作来看，如果静脉注射 9 mg/kg 的 BLIS，就会出现全身性副作用。有趣的是，当在硬膜外使用时，BLIS 报告的运动阻滞比同等剂量的盐酸布比卡因在犬中的作用要小。

临床医生应始终预料到 BLIS 的额外标签神经周围注射可能会导致手术后运动和感觉阻滞。在为获得批准而进行的临床研究期间，在使用 BLIS 后，狗身上报告的其他副作用包括切口分泌物和炎症、心动过缓和呕吐。在猫中，为获得批准而进行的临床研究报告的其他副作用包括体温升高和注射部位红斑。

一般来说，猫对局部麻醉剂更敏感，毒性剂量大约是狗的一半。BLIS 的安全性研究已在猫身上进行，如包装插页/信息自由摘要中所述。使用股神经阻滞的腹股沟上入路注射高达 31.8 mg/kg 的 BLIS。在这项研究中，对心电图、血液检查或尿液分析没有临床相关的治疗相关影响。在狗身上观察到轻微的局部炎症反应；然而，在注射部位的软组织和股神经的组织病理学上没有观察到具有临床意义的治疗相关发现。

BLIS 与其他药物的相互作用

由于 BLIS 可能不会释放足够的布比卡因浓度以在给药的初始时间使手术部位脱敏，因此有人提议将 BLIS 与布比卡因盐酸盐共同给药以减少在人体中使用 BLIS 时起效的时间。然而，这种技术不太可能是必需的，因为 BLIS 的发作时间非常快。如果使用，建议仅将 BLIS 与 0.5% 盐酸布比卡因混合至等体积。FDA 批准的标签指出，BLIS 不应与其他局部麻醉剂（利多卡因、罗哌卡因、甲哌卡因）混合使用，因为这已被证明会导致脂质体中游离布比卡因的大量破坏和释放。²⁸它还警告说，同时使用这些药物可能会导致中毒；然而，在作者所在的机构，术前局部或区域阻滞是常规进行的，随后是 BLIS（关闭时间）。BLIS 与其他药物（如肾上腺素、皮质类固醇、抗生素、非甾体抗炎药、阿片类药物）和植入材料（如聚丙烯、不锈钢、钛​​）之间的相互作用已得到研究，但未发现具有临床意义的相互作用。因此，BLIS 可以安全地与这些药物共同给药，并推荐采用多模式镇痛方法。

物理处理对 BLIS 释放的影响

脂质双层是动态的，它们可能会因多种因素而不稳定，包括 pH 值和温度。这种不稳定会导致包封药物的泄漏或突发释放，从而破坏所需的释放曲线。然而，物理治疗（治疗性超声、冷疗、热疗）对布比卡因从脂质体中释放的影响目前仍然未知。

结论

BLIS是布比卡因的缓释制剂，单次注射BLIS可提供长达72小时的镇痛作用。尽管发表的临床研究很少，但 BLIS 似乎是一种非常有用且安全的方法，可以有效缓解狗和猫的术后疼痛。